Foco en el síndrome CLOVES

Apr 29, 2024

Probablemente nunca hayas oído hablar del síndrome CLOVES. Es un trastorno de crecimiento excesivo genético muy raro, tan raro que hasta la fecha se han identificado menos de 200 casos en todo el mundo.

Los investigadores creen que las mutaciones en el gen PIK3CA son la raíz de la afección, que se manifiesta en forma de crecimiento excesivo de grasa y anomalías vasculares y articulares. (El nombre del síndrome, CLOVES, es un acrónimo que significa sobrecrecimiento lipomatoso congénito con malformaciones vasculares, nevos epidérmicos y escoliosis/anomalías esqueléticas/espinales).

Las personas con CLOVES tienen grandes masas de tejido adiposo, malformaciones vasculares complejas, parches de piel demasiado grandes, problemas de columna, otras anomalías óseas y articulares, y músculos rígidos o débiles. Estos síntomas pueden estar presentes desde el nacimiento o aparecer más tarde en la primera infancia.

Curiosamente, estas anomalías de crecimiento excesivo pueden detenerse en la infancia o continuar hasta la edad adulta.

Hoy es el Día de Concientización sobre el Síndrome CLOVES. En cumplimiento de esto, este artículo cubrirá la historia de la afección, sus bases genéticas y moleculares y las opciones de tratamiento actuales.

La afección fue descrita por primera vez como un síndrome distinto en 2007 por Julie C. Sapp y un grupo de investigadores del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los Institutos Nacionales de Salud. Fueron los primeros en acuñar el nombre de sobrecrecimiento lipomatoso congénito, malformaciones vasculares y nevos epidérmicos, o CLOVE.

El acrónimo fue ampliado en 2009 a CLOVES por Ahmad I. Alomari del Children's Hospital Boston para enfatizar la asociación de anomalías esqueléticas y espinales con la enfermedad.

Sin embargo, un informe de caso del médico alemán Hermann Friedberg titulado “Gigantismo del miembro inferior derecho” publicado en 1867 es probablemente el primer relato escrito conocido sobre el síndrome.

CLOVES es parte del espectro de crecimiento excesivo relacionado con PIK3CA, o PROS, que abarca una variedad de trastornos genéticos que conducen al crecimiento excesivo y la desfiguración de varias partes del cuerpo debido a mutaciones en el gen PIK3CA.

Estos trastornos tienen síntomas superpuestos y mutaciones comunes del gen PIK3CA en las células de las áreas del cuerpo afectadas.

Además, como trastornos del espectro, todos estos se manifiestan en una amplia gama de síntomas y gravedad, y no todos los pacientes tendrán el mismo fenotipo.

Esto se debe a que las mutaciones genéticas que causan PROS son mutaciones en mosaico somático que ocurren esporádica y espontáneamente en algunas células durante el desarrollo del embrión poscigótico en el útero. Por lo tanto, las mutaciones no están presentes en todas las células, y sólo ciertas áreas del cuerpo crecen demasiado, desde dedos aislados hasta extremidades enteras, el tronco o el cerebro.

Esta gran heterogeneidad en los síntomas hace que sea particularmente difícil crear diagnósticos, seguimientos y clasificaciones estándar para estas enfermedades.

Como enfermedad causada por mutaciones somáticas de PIK3CA, CLOVES no es heredable. Además, hasta el momento no se conocen factores de riesgo que hagan que estas mutaciones sean más o menos probables. Además, la enfermedad afecta con igual probabilidad a hombres y mujeres.

Se cree que el síndrome de CLOVES surge de mutaciones activadoras somáticas en el gen PIK3CA en el cromosoma 3 (3q26.32.6) durante el desarrollo embrionario temprano.

El gen PIK3CA humano codifica la proteína fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato-3-quinasa, o subunidad alfa de PIK3, o PIK3CA/p110α. Este es un regulador ascendente de la vía de señalización celular PI3K/AKT/mTOR.

Esta vía de señalización juega un papel fundamental en el control del ciclo celular. Promueve el crecimiento celular y regula su maduración, angiogénesis, supervivencia y metabolismo. La vía consta de una serie de quinasas que están reguladas por fosforilación y desfosforilación por quinasas específicas, fosfatasas, proteínas de intercambio GTP/GDP, proteínas adaptadoras y proteínas de andamiaje.

En general, la transducción de señales en la vía de señalización celular PI3K/AKT/mTOR se inicia con la activación de receptores transmembrana como las proteínas tirosina quinasas receptoras, o RTK, y los receptores acoplados a proteína G, o GPCR. La activación de RTK conduce a una activación de PI3K con el dominio catalítico PIK3CA uniendo directamente uno de los dos dominios SH2 en la subunidad adaptadora de PI3K (por ejemplo, p85) a los residuos consenso de fosfotirosina de RTK activado. PIK3CA activado luego produce el segundo mensajero fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato o PtdIns(3,4,5)P3 a partir de PtdIns(4,5)P2.

PtdIns(3,4,5)P3 luego recluta un subconjunto de proteínas de señalización con dominios de homología de pleckstrina con la membrana, incluida la proteína serina/treonina quinasa-3′-fosfoinositida quinasa 1 dependiente, o PDK1, y el timoma viral murino V-Akt. homólogo de oncogén, o AKT.

Esto permite que PDK1 acceda y fosforile T308 en el bucle de activación de AKT. La AKT activada fosforila e inhibe el complejo de esclerosis tuberosa 2 y el sustrato de Akt rico en prolina de 40 kDa, lo que lleva a la activación del complejo de rapamicina 1 o mTORC1.

Los sustratos de mTORC1 incluyen la proteína de unión 1 del factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E y la proteína ribosómica S6-quinasa-polipéptido-1 de 70 kDa, o S6K1, que a su vez fosforila la proteína ribosómica S6, o S6/RPS6, promoviendo la síntesis de proteínas y la proliferación celular. .

Por lo tanto, las mutaciones activadoras de PIK3CA sobreestimulan las células afectadas, lo que conduce a un crecimiento competitivo, proliferación y capacidad metastásica. Las mutaciones de novo en PIK3CA crean un gen oncogénico con la capacidad de promover muchos tipos diferentes de cáncer. Sin embargo, cuando estas mutaciones ocurren durante la embriogénesis, conducen a un crecimiento tumoral o a un crecimiento excesivo en órganos sólidos, huesos, músculos, tejido linfático y vasos sanguíneos como resultado de dos o más linajes celulares genéticamente distintos.

Desafortunadamente, hasta el momento no existe cura para el síndrome de CLOVES. Se utilizan intervenciones quirúrgicas y de otro tipo para controlar el crecimiento excesivo de tejido, anomalías vasculares y otros problemas médicos relacionados. Esto requiere que el paciente tenga acceso a un equipo interdisciplinario de médicos con experiencia en crecimiento excesivo y anomalías vasculares.

Las operaciones de reducción de volumen se realizan para reducir el tamaño del crecimiento excesivo de tejido. Los procedimientos ortopédicos se utilizan para tratar anomalías grandes de las extremidades. Las venas grandes y las malformaciones linfáticas se tratan con procedimientos mínimamente invasivos como escleroterapia, embolización y tratamiento con láser antes de someterse a procedimientos quirúrgicos debido al riesgo de trombosis venosa.

Sin embargo, como estos tejidos anormales a menudo pueden volver a crecer, los pacientes deben someterse a repetidas intervenciones quirúrgicas durante su vida.

Para tratar CLOVES y otras enfermedades del espectro, la investigación de tratamientos farmacológicos capaces de bloquear la vía PIK/AKT/mTOR ha aumentado durante la última década con resultados prometedores.

El sirolimus (también conocido como rapamicina), un inhibidor de mTOR, surgió como una opción de tratamiento para pacientes que padecían PROS en 2011. Se ha demostrado que el fármaco frena la progresión, mejora las manifestaciones linfáticas y controla los síntomas.

El inhibidor de p110α competitivo de ATP, alpelisib, fue aprobado en 2022 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. como tratamiento para casos graves de PROS en adultos y niños de dos años de edad o más.

Con suerte, con una mayor conciencia y atención, habrá más opciones de tratamiento disponibles para mejorar la calidad de vida de las personas que padecen esta enfermedad debilitante.

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Nipuna Weerasinghe tiene una licenciatura en química de la Universidad de Colombo, Sri Lanka, y una maestría en química de la Universidad de Arizona.

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